В.В. Соколик
Институт неврологии, психиатрии и неврологии АМН Украины, г. Харьков
Отложение белковых агрегатов в нейронах является общим признаком многих возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваний, что позволяет предположить существование общих для этих заболеваний механизмов неправильного фолдинга белка. В условиях внутриклеточного макромолекулярного краудинга для однозначного сворачивания полипептидных цепей функционирует система шаперонов (Hsp). Эта же система шаперонов в комплексе с механизмом убиквитин-протеасомной деградации контролирует гидролиз и элиминацию неправильно свернутых или посттрансляционно поврежденных белков. В норме Hsp, разворачивая белковую глобулу неверно свернутого или модифицированного белка, дает ему еще одну возможность свернуться правильно и, если это не происходит, тогда данный белок приговорен «черной меткой» полиубиквитина к расщеплению убиквитин-АТФ-зависимой протеиназой (26S протеасомой). В условиях стресса (окислительного, теплового, химического) наблюдается массированное повреждение белковых молекул, шапероны мобилизуются на исправление белков, утративших правильную трехмерную структуру, и уровень Hsp снижается ниже критического для эффективного контроля сворачивания синтезированных de novo полипептидных цепей. С возрастом также отмечается недостаточность функционирования системы шаперонов. Конкуренция между процессами фолдинга, деградации и агрегации белка все чаще приводит к доминированию последней, поскольку на фоне недостаточности функции шаперонов несвернутые интермедиаты фолдинга обогащаются антипараллельными β-цепями с ненативной вторичной структурой. Последние, агрегирую между собой по механизму неразветвленной цепной реакции, формируют нерастворимые и функционально неактивные агрегаты из β-складчатых листов.
Установлено, что при конформационных заболеваниях ЦНС и ПНС выявляется агрегация строго определенного белка или его фрагментов. Так, для болезни Альцгеймера характерны агрегаты гидрофобного мутантного β-амилоида (1-42), для болезни Паркинсона – агрегаты α-синуклеина, болезни Хантингтона и других полиглутаминовых патологий – агрегаты полиглутаминовых фрагментов хантингтина, для бокового амиотрофического склероза – нерастворимые комплексы агрегированной мутантной супероксиддисмутазы (Cu/Zn SOD1) и т.д. Внутри нейронов белковые агрегаты, какой бы этиологии они не были, связываются с микротрубочками и ретроградно транспортируются к организующему центру с образованием агресом. Образование агресом отражает адаптивный клеточный ответ на присутствие неправильно свернутых белков, когда возможности клетки их деградировать исчерпаны.
Причинная связь между агрегацией белков и нейродегенерацией в настоящее время не установлена, не доказана и нейротоксичность агрегатов. Поэтому, на наш взгляд, целесообразно говорить об агрегации белков и формировании телец включения как о маркере функциональной недостаточности системы шаперонов и механизма убиквитин-протеасомной деградации. При старческом амилоидозе или нейродегенеративных конформационных заболеваниях возраст-зависимое снижение уровня шаперонов или стресс-обусловленное истощение убиквитин-протеасомной системы могут пропускать в своем контроле белки с аномальной конформацией, которые становятся провокаторами цепной реакции агрегации.
Український вісник психоневрології – 2007. – Т.15, вип.1(50), додаток.- С. 114-115
Материал представлен автором