На сегодняшний день существует соглашение, основанное на предположении, что иммунная система слизистых в общем не подвержена влиянию возраста, однако в опытах на животных показано, что заметный дефицит иммунного ответа слизистой кишечника существует [9].
Причиной возрастного нарушения иммунного ответа лимфоидной ткани кишечника служат как структурные, так и функциональные изменения в ней.
Так, было показано, что в течение первых двадцати лет жизни у человека возрастает количество пейеровых бляшек в тонкой кишке, затем их количество снижается и у лиц в возрасте 70-95 достигает 100 бляшек на площадь тонкой кишки. Снижению также подвергается количество лимфоидных клеток пейеровых бляшек и мезентериальных лимфатических узлов, причем в большей степени, чем лимфоидных клеток селезенки. В частности, у старых мышей значительно уменьшено количество CD4+ Т-клеток и незначительно – количество CD8+ Т-клеток. Отмечено также незначительное снижение абсолютного количества В-клеток в пейеровых бляшках, мезентериальных лимфатических узлах и селезенке животных. Для лимфоидных клеток собственной пластинки кишечника таких различий найдено не было [7].
Вместе с тем, Schmucker D.L. сообщает об отсутствии достоверных различий в количестве пейеровых бляшек и количестве лимфоидных клеток в них у молодых, зрелых и старых крыс. Количество лимфоидных образований кишечника, а также клеточных элементов в них, могут иметь значение для первого этапа иммунного ответа кишечника – связывания или захвата антигенов М-клетками, или фолликул-ассоциированным эпителием, покрывающим пейеровы бляшки, и другими фолликулярными образованиями кишечной стенки. Однако выше приведенные данные не позволяют судить о возрастном нарушении связывания антигенов М-клетками [9].
Гуморальный иммунный ответ в ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани контролируется главным образом Т-клетками, Т-хелперами (CD4+) и Т-супрессорами (CD8+). Т- и В-клетки пейеровых бляшек, селезенки старых животных демонстрируют сниженную пролиферативную способность, когда подвергаются неспецифической митогенной стимуляции, также сниженной остается продукция антител, которая требует кооперации Т- и В-клеток [5]. Возрастные изменения, затрагивающие субпопуляции лимфоцитов, могут влиять на процесс переключения синтеза изотипов иммуноглобулинов в кишечной стенке. Кроме того, у старых животных снижается миграция лимфоцитов, в частности Ig A иммунобластов из мезентериальных лимфатических узлов в собственную пластинку слизистой кишечника [10].
В опытах с антигеном микобактерий было показано, что антиген-специфическая спонтанная продукция иммуноглобулинов В-клетками лимфоидной ткани кишечника у старых животных незначительно повышена, а функциональная активность антиген-специфической Т-клетки хелпера (CD4+) мало изменена. В то же время системная иммунологическая толерантность к антигену Mycobacterium paratuberculosis у старых мышей нарушена. Несмотря на снижение количества антиген-специфических Т-клеток хелперов, была выявлена их относительная гиперфункция, которая приводила к гиперреактивному гуморальному ответу на антиген микобактерии [6].
Несмотря на то, что В-клеточный компонент иммунной системы подвергается возрастным изменениям в незначительной степени, изучение продукции иммуноглобулинов выявило ее нарушение у старых животных. Так, уровень Ig G в просвете кишечника у старых животных или не изменялся по сравнению с уровнем у животных среднего возраста, или возрастал. Уровень Ig M в просвете кишечника у старых животных возрастал в сравнении с животными среднего возраста. Тогда как уровень Ig A в супернатанте кишечных смывов у старых мышей натощак был сниженным в 2,5 раза по сравнению с животными среднего возраста. При этом нужно отметить, что снижение титров антител в смывах кишечника у старых животных скорее отражает уменьшение количества плазматических клеток, чем уменьшение местной выработки антител [8]. В тоже время у старых мышей отмечается гиперреактивность В-клеток собственной пластинки после кормления, которая сопровождается повышением уровня Ig A в кишечном соке на 35 % по сравнению с молодыми животными. В данном случае повышение продукции Ig A происходит за счет его мономерной формы, тогда как уровень его димерной формы не изменяется [7]. Секреторный Ig A слизистых оболочек является димером и именно со снижением выработки димерного Ig A связывают повышенную чувствительность респираторного и пищеварительного тракта пожилых людей к инфекционным заболеваниям [7].
Перечисленные изменения в функционировании лимфоидной ткани кишечника совместно с другими факторами, в частности нарушением состава кишечной микрофлоры, могут повышать риск возникновения у пожилых людей инфекций и онкологических заболеваний пищеварительного тракта.
В норме иммунная система обеспечивает в организме человека как толерантность к собственной флоре, так и высокую реактивность при попадании в организм патогенной флоры. Организм человека высоко адаптирован к присутствию бактерий комменсалов в кишечнике, что получило название «системное иммунное игнорирование». При определенных условиях возможны нарушения толерантности иммунной системы к бактериям-комменсалам. Среди причин подобных отклонений – хронические декомпенсированные заболевания печени, антибиотикотерапия, острая хирургическая патология и неотложные состояния, а также исходно нарушенная чувствительность к микроорганизмам у лиц с генетическими поломками как, например, при болезни Крона и язвенном колите. Утрата толерантности к собственной флоре также наблюдается при старении, не имея таких четких проявлений как при выше описанных заболеваниях. Нарушенная толерантность к резидентным микроорганизмам у пожилых лиц может быть вызвана как возрастным снижением функционирования иммунной системы, затрагивающим механизмы как врожденного (неспецифического), так и приобретенного (специфического) иммунитета, так и качественными и количественными изменениями микробиоценоза кишечника.
Исследователи полагают, что изменения в составе кишечной микрофлоры, дефекты барьерной функции слизистой оболочки, утрата толерантности к резидентным бактериям, вызывают у пожилых людей избыточную стимуляцию иммунных клеток продуктами жизнедеятельности непатогенных бактерий и формирование локального хронического воспаления в кишечной стенке. Это состояние хронического воспаления в кишечнике может делать свой вклад в состояние общего субклинического хронического воспаления, свойственное пожилым людям, ухудшая течение хронических заболеваний, вызывая нарушение обмена веществ и нарушение иммунного ответа [3].
Воздействие на состав кишечной флоры рассматривается как одно из средств улучшения работы иммунной системы организма пожилых людей в целом, и иммунной системы кишечника в частности [1,2,4].
Список литературы:
- Adolfsson O., Meydani S.N., Russell R.M. Yogurt and gut function // Am. J. Clin. Nutr. – 2004. –V. 80. – P. 245–256.
- Gill H.S., Rutherfurd K.J., Cross M.L., Gopal P.K. Enhancement of immunity in the elderly by dietary supplementation with the probiotic Bifidobacterium lactis HN019 // Applied and Environmental Microbiology. – 2006. – V. 72 (10). – Р. 6533-6538.
- Guigoz Y., Doré J., Schiffrin E.J. The inflammatory status of old age can be nurtured from the intestinal environment // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. –2008. –V. 11(1). – P.13-20.
- Isolauri E., Sütas Y., Kankaanpää P., Arvilommi H., Salminen S. Probiotics: effects on immunity // Am J Clin Nutr.– 2001.–V. 73(suppl).– P. 444S–450S.
- Kawanishi H., Kiely J. Immune-related alterations in aged gut-associated lymphoid tissues in mice // Dig. Dis. Sci. – 1989. – V. 34(2). – P. 175-184.
- Kawanishi H., Ajitsu S. Correction of antigen-specific T cell defects in aged murine gut-associated lymphoid tissues an immune intervention by combined adoptive transfer of an antigen-specific immunoregulatory CD4 T cell subset and interleukin 2 administration // Eur. J. Immunol. – 1991. –V. 21(12). –P. 2907-2914.
- Kawanishi H. Recent progress in senescence-associated gut mucosal immunity // Dig Dis. – 1993. – V. 11(3). – P. 157-172.
- Schmucker D.L., Thoreux K., Owen R.L. Aging impairs intestinal immunity // Mech. Ageing Dev. – 2001. – V. 122 (13). – P. 1397-1411.
- Schmucker D.L. Intestinal mucosal immunosenescence in rats // Exp Gerontol. – 2002. – V. 37(2-3). – P. 197-203.
- Schmucker D.L., Owen R.L., Outenreath R., Thoreux K. Basis for the age-related decline in intestinal mucosal immunity // Clin. Dev. Immunol. – 2003. – V. 10 (2-4). – P. 167-172.